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NFkB interviene en la producción de CXCL1 en astrocitos de la médula espinal contribuyendo al mantenimiento del dolor en cáncer de hueso en ratones

Valoración Valoración: 4 Estrellas

Descripción: NFkB media la regulación positiva CXCL1 en astrocitos espinales en el modelo de dolor en cáncer de huesos en ratones.

TITULO FUENTE ORIGINAL:

NFκB-mediated CXCL1 production in spinal cord astrocytes contributes to the maintenance of bone cancer pain in mice.

AUTORES:

Xu J, Zhu MD, Zhang X, Tian H, Zhang JH, Wu XB, Gao YJ.

REVISTA ABREV.:

J Neuroinflammation.

AÑO:

2014

REFERENCIA:

2014 Mar 1;11:38.

DOI:

10.1186/1742-2094-11-38.

FECHA DE PUBLICACIÓN:

01/03/2014

RESUMEN ORIGINAL:


BACKGROUND:
Bone cancer pain (BCP) is one of the most disabling factors in patients suffering from primary bone cancer or bone metastases. Recent studies show several chemokines (for example, CCL2, CXCL10) in the spinal cord are involved in the pathogenesis of BCP. Here we investigated whether and how spinal CXCL1 contributes to BCP.
METHODS:
Mouse prostate tumor cell...
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BACKGROUND:
Bone cancer pain (BCP) is one of the most disabling factors in patients suffering from primary bone cancer or bone metastases. Recent studies show several chemokines (for example, CCL2, CXCL10) in the spinal cord are involved in the pathogenesis of BCP. Here we investigated whether and how spinal CXCL1 contributes to BCP.
METHODS:
Mouse prostate tumor cell line, RM-1 cells were intramedullary injected into the femur to induce BCP. The mRNA expression of CXCL1 and CXCR2 was detected by quantitative real-time PCR. The protein expression and distribution of CXCL1, NFκB, and CXCR2 was examined by immunofluorescence staining and western blot. The effect of CXCL1 neutralizing antibody, NFκB antagonist, and CXCR2 antagonist on pain hypersensitivity was checked by behavioral testing.
RESULTS:
Intramedullary injection of RM-1 cells into the femur induced cortical bone damage and persistent (>21 days) mechanical allodynia and heat hyperalgesia. Tumor cell inoculation also produced CXCL1 upregulation in activated astrocytes in the spinal cord for more than 21 days. Inhibition of CXCL1 by intrathecal administration of CXCL1 neutralizing antibody at 7 days after inoculation attenuated mechanical allodynia and heat hyperalgesia. In cultured astrocytes, TNF-α induced robust CXCL1 expression, which was dose-dependently decreased by NFκB inhibitor. Furthermore, inoculation induced persistent NFκB phosphorylation in spinal astrocytes. Intrathecal injection of NFκB inhibitor attenuated BCP and reduced CXCL1 increase in the spinal cord. Finally, CXCR2, the primary receptor of CXCL1, was upregulated in dorsal horn neurons after inoculation. Inhibition of CXCR2 by its selective antagonist SB225002 attenuated BCP.
CONCLUSION:
NFκB mediates CXCL1 upregulation in spinal astrocytes in the BCP model. In addition, CXCL1 may be released from astrocytes and act on CXCR2 on neurons in the spinal cord and be involved in the maintenance of BCP. Inhibition of the CXCL1 signaling may provide a new therapy for BCP management.

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COMENTARIO DE JAVIER, BENITO DE LA V?BORA

¿Qué sabemos del tema? El dolor por cáncer de origen óseo (en inglés, bone cáncer pain- BCP) es el síntoma más común detectado en pacientes con cáncer avanzado de pulmón, próstata y de mama. Se conoce que la neuroinflamación mediada por células de la glía juega un... + Leer más

¿Qué sabemos del tema? El dolor por cáncer de origen óseo (en inglés, bone cáncer pain- BCP) es el síntoma más común detectado en pacientes con cáncer avanzado de pulmón, próstata y de mama. Se conoce que la neuroinflamación mediada por células de la glía juega un papel fundamental en la patogénesis del dolor crónico. En general, la inflamación y el daño tisular, el daño en el tejido nervioso, y el crecimiento tumoral puede incucir que las células de glia (astrocitos y microglía) reaccionen y liberen una gran cantidad de mediadores de la inflamación, entre los que se incluyen citoquinas proinflamatorias y quimoquinas, las cuales, aumentan las señales nociceptivas en la médula espinal. Por ejemplo la CXCL1 es una quimoquina que pertenece a la familia de quimoquinas CXC y que se conocen como quimioquinas derivadas de los queratinocitos (KC) o oncogenes relacionados con el crecimiento (GRO). La CXCL1 se expresa altamente en líneas celulares de melanoma y promueve la progresión del tumor de melanoma maligno. Por otro lado el factor nuclear kappa B (NFkB) es un factor de transcripción que sirve como un transductor entre las señales extracelulares y la expresión génica. El NFkB está involucrado en la transcripción de la quimoquina CXCL1 en células de melanoma maligno.

¿Cómo se realizó el estudio? En este estudio se examinó si la expresión de la quimoquina CXCL1 y su distribución en la médula espinal después de inocular células tumorales de una línea prostática de ratón (células RM-1) intramedularmente en el fémur para inducir dolor canceroso de origen óseo. Los efectos biológicos de las quimoquinas están mediados por la interacción junto al receptor correspondiente de proteína G. Para la quimoquina CXCL1, el receptor correspondiente principal es el CXRCR2, por lo que en este estudio se analizó la expresión y distribución del receptor CXCR2 en la médula espinal así como el efecto antinociceptivo al administrar un antagonista del receptor CXCR2. La expresión del ARN mensajero (mRNA en inglés) de la quimoquina CXCL1 y del receptor CXCR2 fueron detectadas en este estudio por la técnica de PCR cuantitativa en tiempo real. También se evaluó el papel que el factor de transcripción NFκB jugaba en la producción de CXCL1 y en la hipersensibilidad al dolor después de que se inocularan células tumorales. La expresión de la proteína y la distribución de la quimoquina CXCL1, el factor de transcripción NFkB, y el receptor CXCR2 fueron examinadas y evaluadas por técnicas de tinción por inmunofluorescencia y por Western blot. Finalmente, el efecto de anticuerpos neutralizantes de CXCL1, del antagonista de NFkB, y del antagonista de CXCR2 sobre la hipersensibilidad al dolor fueron verificadas mediante pruebas de comportamiento.

¿Qué nos aporta este estudio? En este estudio con un modelo de estudio del dolor debido a cáncer óseo (BCP) en ratones, se encontró que la inoculación de células tumorales RM-1 en el fémur del ratón indujo claramente destrucción ósea e hipersensibilidad dolorosa. Se observó que la quimioquina CXCL1 y su receptor CXCR2 aumentaron en los astrocitos y neuronas de la médula espinal y que la quimoquina CXCL1 se liberaba a partir de los astrocitos y actuaba sobre los receptores CXCR2 en las neuronas de la médula espinal, estando por tanto implicada en el mantenimiento final del dolor por cáncer de origen óseo. Los resultados de este estudio sugieren además que la interacción neuro-astroglial mediada por CXCL1/CXCR2 contribuye al mantenimiento de la hipersensibilidad dolorosa tumoral. En este estudio además, se vió que el factor de transcripción NFkB estuvo involucrado en la producción de CXCL1 en los astrocitos espinales y que mediaba la regulación positiva de la quimoquina CXCL1 en los astrocitos. La señalización de CXCL1 puede servir como una nueva diana para el tratamiento del dolor canceroso óseo BCP inducido por el  cáncer metastásico de próstata y en este estudio se apreció que la inhibición de la señalización por parte de CXCL1 puede proporcionar una nueva terapia para el manejo del dolor canceroso de origen óseo.

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